Sanders memasuki pertandingan untuk Senat A.S. pada April 21, 2005 selepas Senator Jim Jeffords mengumumkan bahawa beliau tidak akan bertanding untuk penggal keempat. Chuck Schumer, Pengerusi Jawatankuasa Kempen senator Demokrat, menyokong Sanders, satu langkah yang kritikal kerana ia bermakna bahawa tiada calon Parti Demokrat yang bertanding menentang Sanders akan mengharap untuk menerima bantuan kewangan daripada parti. Sanders juga disokong oleh Ketua Minoriti Senat, Harry Reid dari Nevada dan Pengerusi Jawatankuasa Kebangsaan Demokrat dan bekas Gabenor Vermont, Howard Dean. Barack Obama yang merupakan seorang Senator pada masa itu juga berkempen untuk Sanders di Vermont pada bulan Mac 2006.[29]

Dalam kempen politik yang paling mahal dalam sejarah Vermont,[30] Sanders mengalahkan Rich Tarrant. Beliau dipilih semula pada tahun 2012 dengan 71% undi.[31]